Uno studio dell’Università Federico II e dell’Università di Perugia ha scoperto nuovi approcci molecolari al trattamento dell’infezione da Covid-19, identificando molecole endogene in grado di impedire l’ingresso del virus nelle cellule umane.
I gruppi di ricerca del professore Stefano Fiorucci di Gastroenterologia del dipartimento di Scienze chirurgiche e biomediche dell’Università degli Studi di Perugia e del dottor Bruno Catalanotti e della professoressa Angela Zampella, appartenenti al dipartimento di Farmacia dell’Università di Napoli Federico II sono i co-autori della ricerca appena pubblicata in pre-print sul sito BioRxiv, che, attraverso un primo screening in silico (computazionale) di librerie di sostanze naturali e di farmaci approvati per uso clinico dalla Food and Drug Administation, ha consentito l’identificazione di “tasche” funzionali nella struttura del receptor binding domain della proteina Spike del virus.
Lo studio, come detto, ha consentito di scoprire l’esistenza di sostanze endogene in grado interferire nel legame del Rbd di spike con il recettore Ace2 (Angiotensin Converting Enzyme 2): si tratta di molecole di natura steroidea, a volte acidi biliari, cioè sostanze prodotte nel fegato e nell’intestino dal metabolismo del colesterolo, che sono in grado di legare l’Rbd di Spike e sono moderatamente efficaci di ridurre il legame con Ace2.
Infine farmaci e loro metaboliti a struttura steroidea (ad esempio il carnenoato di potassio) interferiscono con il legame tra Spike ed Ace2.
I risultati della ricerca, supportata da un grant di ricerca della società Bar Pharmaceuticals SrL alle due università, sono stati oggetto di una domanda di brevetto italiano.
I promotori dello studio hanno spiegato:
“Da quando la malattia da coronavirus causata dal virus Covid-19 si è diffusa all’inizio del 2020 è stato fatto uno sforzo senza precedenti per identificare nuovi trattamenti in grado di arrestare la progressione di Covid-19.
Questo sforzo ha coinvolto centri di ricerca in tutto il mondo consentendo di identificare rapidamente i meccanismi molecolari che consentono al virus entrare nelle cellule bersaglio dell’ospite e quindi replicarsi. Gli studi fondamentali di vari gruppi di ricerca hanno mostrato che la mutazione della proteina Spike di Sars-Cov2 conferisce al virus affinità per una sequenza proteica complementare localizzata sulla regione carbossipeptidasica del recettore umano Ace 2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), un recettore che metabolizza l’angiotensina II per generare angiotensina 1-7.
Il legame con il recettore è necessario affinché un altro enzima, Tmprss2, separi la sequenza S1 da S2 di Spike. La porzione S2 della proteina una volta esposta aggancia la membrana cellulare dell’ospite dando inizio al meccanismo molecolare di ingresso del virus. In breve il virus Sars-Cov2 pirata un recettore umano.
Nell’indagare il meccanismo di azione del virus ci siamo accorti però che l’organismo è in grado di mettere in campo contromisure non immunologiche, ovvero molecole endogene non derivanti dalla risposta immunitaria, che legando alcune regioni localizzate nell’Rbd di Spike ne prevengono/riducono il legame con Ace2, impendendo l’ingresso del virus nelle cellule bersaglio.
Se il virus funziona quindi come un pirata che utilizza un recettore umano per entrare in una cellula bersaglio, il nostro organismo possiede anche meccanismi difensivi in grado di ridurre la capacità del virus di legare il suo recettore target.
A nome di tutti gli autori ci preme sottolineare che il risultato raggiunto è frutto di un lavoro durato alcuni mesi e che è proseguito in modo ininterrotto anche durante tutta la fase della pandemia di Covid-19 ed a cui hanno collaborato anche dottorandi, post-doc e medici in formazione delle due Università.
I risultati attuali sono una dimostrazione di come il sistema della ricerca universitaria biomedica in Italia sia in grado di produrre risultati utili e di dare soluzioni tempestive a problemi complessi.
Dal punto di vista della terapia di Covid-19, sembra probabile che l’approccio sviluppato non consentirà di trattare pazienti con quadri gravi di distress respiratorio perché gli anticorpi del siero iperimmune ottenuto da pazienti guariti da Covid-19 sono molto più efficaci nell’inibire il legame tra Spike con Ace2 delle molecole da noi scoperte. Tuttavia, le sostanze studiate, ed altre che speriamo di poter investigare a breve, sono in alcuni casi molecole endogene o farmaci già ampiamente utilizzati da molti anni, con un consolidato profilo di sicurezza, il che ne consentirebbe un uso immediato nei pazienti con Covid-19. Questo approccio, potrebbe quindi consentire di ridurre in modo drastico i tempi per l’esecuzione di trial clinici. Lo studio è prodromico alla stesura di un protocollo terapeutico che verrà proposto all’attenzione di Aifa“.
